Après les guerres de religion, Pernes fut frappée par plusieurs épidémies au cours du XVIè et du XVIIè siècle. Certaines archives mentionnent par exemple 2500 victimes en la seule année de 1580.

En 1720, la peste commence à remonter de Marseille à travers toute la Provence. La ville prend toutes les précautions possibles en participant, comme toutes les communes de la région, à la construction du «mur de la peste». Il s’agit d’une muraille en pierre sèche qui n’empêchera malheureusement pas le fléau de se répandre. Le mal contagieux commence alors à atteindre les campagnes. En réaction, on décide d’approvisionner la ville de manière à tenir le plus longtemps possible.